KEKAMBUHAN LOKAL DINI PADA PERCOBAAN DENGAN PENGACAKAN PERBANDINGAN PENGOBATAN KONSERVATIF DENGAN MASTEKTOMI TOTAL PADA PASIEN DENGAN KANKER PAYUDARA STADIUM AWAL

A.    Judul

Kekambuhan lokal dini pada percobaan dengan pengacakan perbandingan pengobatan konservatif dengan mastektomi total pada pasien dengan kanker payudara stdium awal (Late local recurrences in a randomised trial comparing conservatif treatment with total mastectomy in early breast cancer patients).

B.     Latar Belakang

Selama 3 dekade terakhir telah dipublikasikan 7 penelitian dengan pengacakan membandingkan mastektomi dengan pembedahan terbatas dan radioterapi. Dari semua penelitian kecuali satu tidak ditemukan perbedaan kelebihan dan kekambuhan kembali antara dua pilihan pengobatan tersebut.

Percobaan yag dilakukan ini mengarahkan perbandingan lumpektomi luas dan irradiasi payudara dengan mastektomi radikal modifikasi. Sebagai tindak lanjutnya memerlukan waktu yang lama (durasi rata-rata 22 tahun) dengan menganalisa variasi dari efek pengobatan.

C.    Pasien dan Metode

1.      Desain Penelitian

Penelitian didesain untuk menggambarkan kejadian yang telah lalu, sampel dipilih antara Oktober 1972 dan September 1979 yaitu semua pasien yang berusia < 70 tahun dengan tumor payudara unilateral berklasifikasi T₁, N_0-1, M₀. Para pasien diinformasikan mengenai 2 pilihan operasi. Pasien terpilih, pertama dilakukan lumpektomi untuk menegakkan diagnosis melalui pemeriksaan frozen-section. Ketika tumor hasil pemeriksaan makroskopis £ 2 Cm, pasien secara otomatis terpilih menjadi sampel penelitian dan prosedur operasi dilakukan secara acak meliputi radikal mastektomi modifikasi dengan menyisakan otot pektoral melawan lumpektomi luas dengan garis 2 Cm mengitari massa tumor pada jaringan glandula normal.

Semua pasien dilakukan diseksi aksilla nodus tingkat I, dilanjutkan dengan pemeriksaan frozen-section tidak kurang dari tujuh limfe nodus. Diseksi aksilla lengkap hanya dilakukan pada pasien yang satu limfe nodus aksillanya terkena. Semua pasien mendapatkan irradiasi dengan dosis 45 Gy dalam 18 fraksi selama 30 hari menggunakan penyinaran kobalt 60 photon. Dosis penguatan 15 Gy dalam 6 fraksi diberikan langsung pada lokasi tumor. Pasien dengan bukti histologi limfe nodus aksilla negatif tidak menerima irradiasi nodus.

Dengan demikian percobaan ini melibatkan 179 pasien kanker payudara dengan hasil pemeriksaan makroskopis £ 2 Cm dengan 88 pasien dilakukan pembedahan konservatif dan radioterapi dan 91 pasien dilakukan mastektomi. Semua pasien ini dilakukan diseksi aksilla.

Setelah pengobatan kekambuhan payudara didiagnosis dengan pemeriksaan histopatologi ulang dan dibandingkan dengan pemeriksaan tumor pertama kali: sitologi, morfologi/arsitektural dan pola stromal, derajat histologi dan immunohistochemical (hormon reseptor, c-ErbB2, E-cadherin dan CA 15-3). Mayoritas dari parameter ini memberikan gambaran yang sama terhadap lesi untuk menentukan kekambuhan. Untuk verifikasi validasi hasil dari kekambuhan lokal dan kanker payudara kontralateral dilakukan juga analisa terhadap 1847 pasien (632 dengan pembedahan konservatif dan 1215 dengan total mastektomi), pasien ini juga menerima irradiasi yang sama dengan pasien dalam penelitian.

2.      Metode Statistik

Percobaan didesain dengan percobaan persamaan untuk menguji hipotesis null tidak ada persamaan, bahwa rata-rata bertahan hidup 5 tahun akan < 85 % pada kelompok pembedahan konservatif dan mencapai 95 % pada kelompok mastektomi. Dengan tingkat kesalahan alpha 0.10 dan kekuatan 0.90, diperlukan 165 pasien.

Daftar randomisasi disusun dengan enam pasien setiap blok. Hasil alokasi pengobatan ditulis dalam nomor dan dimasukkan dalam amplop tertutup yang dibuka oleh patologis. Hasil randomisasi diberitahukan kepada ahli bedah. Hasil akhir primer adalah kematian dan hasil akhir sekunder berupa tumor total. Model multivariate Cox digunakan untuk analisa jangka panjang dalam 2 langkah: 1. Menguji kebenaran efek pengobatan adalah tetap setiap waktu untuk beberapa kejadian; kematian, kekambuhan lokal (dinding dada atau payudara), kekambuhan regional (limfe nodus), metastase jauh, kanker payudara kontralateral dan malignansi primer baru; 2. Ketika efek pengobatan tidak tetap setiap waktu, aksis waktu dibelah kedalam dua periode (sebelum dan sesudah lima tahun) untuk banyaknya efek dalam setiap periode. Analisa Cox distratifikasi berdasar status nodal dan status irradiasi, dan diatur berdasarkan kelompok usia (£ 40, 41-50, 51-60, > 61 tahun).

D.    Hasil

1.      Temuan Klinik dan Histologi

Percobaan melibatkan 179 pasien dengan 91 dilakukan mastektomi dan 88 dilakukan pembedahan konservatif. Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara dua kelompok pengobatan pada usia, ukuran makroskopis tumor, tingkat histologi dan nodus aksilla negatif. Periode tindak lanjut hampir sama pada kedua kelompok: 22.7 tahun dengan SD 3.5 tahun dan 22.1 tahun dengan SD 3.5 tahun. 

2.      Variasi dalam Efek Pengobatan dengan Waktu

Efek pengobatan tidak tetap dari waktu ke waktu untuk kekambuhan lokal dan kanker payudara kontralateral. Interval rerata antara randomisasi dan kejadian kekambuhan lokal adalah 6 kali lebih lama pada kelompok pembedahan konservatif daripada kelompok mastektomi. Pada kanker kontralateral interval rerata 2 kali lenih lama daripada kelompok pembedahan konservatif.

3.      Analisis Multivariat untuk Masing-masing Tipe

Resiko kematian dan metastasis terdapat pada kelompok pembedahan konservatif, tapi perbedaannya tidak signifikan. Hasil yang sama ditemukan untuk resiko kekambuhan regional dan maligmansi primer baru. Resiko untuk mengalami kekambuhan lokal lebih rendah selama 5 tahun pertama pada kelompok dengan pembedahan konservatif jika dibandingkan dengan kelompok yang dilakukan mastektomi, tetapi meninggi setelah 5 tahun (P= 10^-4 untuk efek pengobatan berbeda setiap waktu). Hasil yang sama ditemukan pada data dasar yang melibatkan 1847 pasien dengan tumor kecil payudara.

4.      Usia Pasien Saat Diagnosis dan Kekambuhan Lokal yang Menyetujui Pengobatan

Usia pasien yang mengalami kekambuhan lokal hampir sama antara dua kelompok pengobatan selama 5 tahun pertama (57 tahun untuk kelompok pembedahan konservatif dan 53 untuk kelompok mastektomi). Setelah 5 tahun tindak lanjut, rerata usia pada pasien dengan pembedahan konservatif menjadi 46 tahun antara 5 dan 10 tahun dan 44 tahun setelah 10 tahun. Hanya pasien yang mengalami relaps lokal pada kelompok mastektomi setelah 5 tahun berusia 59 tahun.

5.      Perbandingan Tumor Primer dan Kekambuhan Payudara pada Kelompok Pembedahan Konservatif

Diantara 14 kekambuhan payudara, karakteristik histologi tidak tersedia untuk satu pasien. Diantara pasien yang lain, 10 dari 13 kekambuhan sebagai tumor primer terjadi pada kuadran payudara yang sama. Interval antara pengobatan primer dan onset kekambuhan lokal berbeda secara signifikan antara lesi konkordan dan divergen (123 melawan 211 bulan, P= 0.045, two-tailed Mann-Whitney test), hal ini mengindikasikan bahwa awal dan lamanya kekambuhan kemungkinan berbeda.

6.      Pengobatan Kekambuhan Payudara dan Kemampuan Bertahan Hidup Setelah Kekambuhan Lokal

Resiko kematian dan metastasis ternyata tidak berbeda antara dua kelompok pengobatan. Bahkan rerata tingkat bertahan hidup setelah kekambuhan lokal hampir sama antara dua kelompok tersebut. Rerata ini pada 5 dan 10 tahun sebesar 75 % dan 65 % pada kelompok pembedahan konservatif, dan 78 % dan 67 % pada kelompok mastektomi.

7.      Kesimpulan Hasil

a.       Efek pengobatan yang berupa kematian atau metastasis ternyata tidak berbeda dengan waktu.

b.      Resiko untuk mengalami kekambuhan lokal lebih rendah selama 5 tahun pertama pada kelompok dengan pembedahan konservatif jika dibandingkan dengan kelompok yang dilakukan mastektomi, tetapi meninggi setelah 5 tahun (P= 10^-4 untuk efek pengobatan berbeda setiap waktu).

c.       Hasil yang sama ditemukan pada data dasar yang melibatkan 1847 pasien dengan tumor kecil payudara.

d.      Kekambuhan dini sering ditemukan pada kelompok dengan pembedahan konservatif dan efek pengobatan yang diberikan lebih besar pada pasien dengan usia yang lebih muda (< 40 tahun ketika diagnosis ditegakkan).

E.     Kesimpulann

Kekambuhan dini kanker payudara lebih sering didapatkan pada pasien lebih muda dengan pengobatan konservatif dibandingkan dengan pertimbangan untuk mastektomi. Hasil ini membutuhkan konfirmasi dengan penelitian acak yang lain sehingga pasien usia muda dengan kanker payudara stadium awal dapat menerima konseling yang adekuat dan dengan demikian kebijakan tindak lanjut jangka panjang dapat diadopsi ketika pengobatan konservatif direncanakan.

F.     Implikasi bagi Keperawatan

Hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai:

1.      Bahan promosi kesehatan melalui pendidikan kesehatan tentang kesehatan reproduksi pada wanita.

2.      Menjadi bahan konseling pada pasien dengan kanker payudara dalam menentukan pilihan terapi.

3.      Dasar teori penyusunan asuhan keperawatan pada pasien dengan kanker payudara.

4.      Menekankan pentingnya upaya pancegahan dan deteksi dini kanker payudara.

5.      Dasar penelitian untuk aspek keperawatan mengenai respon pasien terhadap pilihan terapi yang diberikan dan dipilih.

Analisis Kritis

Apakah penelitian pada pasien dilakukan secara acak random? Dan apakah cara randomisasi dijelaskan ?

Jawab : Ya,dalam kelompok control dengan menggunakan daftar ibu yang melahirkan di puskesmas.

Apakah follow up kepada pasien dilakukan cukup lama dan lengkap?

Jawab : Ya selama 12 bulan akan tetapi ada beberapa data yang kurang lengkap.

Apakah semua pasien dilakukan analisis sesuai group randomisasi ?

Jawab : Tidak , dari 215 kelompok kontrol yang terpilih sebanyak 196 yang dianalisis.

Apakah perlakuan dilakukan secara buta?

Jawab : Tidak , setiap   sampel dengan kriteria tertentu.

Apakah kedua kelompok seimbang?

Jawab : Tidak, kelompok kasus yang dianalisis 43 kasus sedangkan kelompok control 196 kasus.

Apakah karakteristik kelompok hampir sama sejak diujicobakan terapi? Jawab : Tidak